Une équipe de l’Institut Helmholtz pour la recherche pharmaceutique de la Sarre (HIPS) a mis au point des molécules synthétiques capables de tuer des bactéries résistantes aux antibiotiques en coupant leur accès aux vitamines dont elles ont besoin pour survivre. Ces travaux sont publiés dans deux études parues simultanément dans le Journal of Medicinal Chemistry.
La résistance aux antibiotiques est l’un des défis sanitaires les plus urgents. Les bactéries ont développé au fil des décennies des mécanismes pour neutraliser la quasi-totalité des traitements existants. Pour contourner ce problème, les chercheurs ont cherché une cible que les antibiotiques actuels n’ont jamais atteinte.
Comme toutes les cellules vivantes, les bactéries ont besoin de vitamines pour fonctionner. Contrairement aux cellules humaines, elles disposent de transporteurs membranaires spécialisés — appelés transporteurs ECF — pour importer ces vitamines depuis leur environnement. Bloquer ces transporteurs revient à couper leur ravitaillement : les bactéries meurent par manque de nutriments essentiels.
L’intérêt de cette cible est double. Les cellules humaines ne possèdent pas ces transporteurs. Un médicament agissant sur eux attaquerait donc les bactéries sans affecter les tissus humains, réduisant considérablement le risque d’effets secondaires.
La mise au point des molécules candidates s’est heurtée à un obstacle : les premières versions se dégradaient trop rapidement dans l’organisme pour être utilisables comme médicaments. « La partie délicate de l’optimisation était que la puissance et la stabilité s’opposaient l’une à l’autre pendant longtemps — les modifications qui amélioraient l’une tendaient à compromettre l’autre », explique le docteur Mostafa Hamed, scientifique responsable de la publication. L’introduction de nouveaux blocs moléculaires hétérocycliques a permis de résoudre ce problème simultanément.
Les molécules ont ensuite été testées sur des larves d’insectes et de poissons zèbres, puis sur un modèle de pneumonie chez la souris. Dans ce dernier cas, le candidat le plus prometteur a réduit la charge bactérienne dans les poumons d’un facteur dix par rapport au groupe non traité. Fait particulièrement encourageant : aucune bactérie résistante n’est apparue au cours des expériences.
La seconde étude a vérifié que les bactéries ne pouvaient pas contourner le blocage de leurs transporteurs par une voie alternative. En utilisant la technologie CRISPR pour activer ou désactiver les gènes correspondants dans des souches de Streptococcus pneumoniae — l’une des principales causes de pneumonie dans le monde — les chercheurs ont confirmé que les bactéries privées de ces transporteurs devenaient significativement plus vulnérables aux molécules testées.
« Nous avons examiné des souches de Streptococcus isolées dans le monde entier — prélevées dans le sang, le liquide céphalorachidien et le liquide pulmonaire de patients infectés — et les gènes des transporteurs ECF sont presque identiques dans toutes », souligne le docteur Eleonora Diamanti, première autrice de la seconde publication. Cette conservation exceptionnelle laisse espérer une efficacité potentielle contre l’ensemble de l’espèce bactérienne, et non contre une seule souche.