Alors que la prestigieuse revue Scientific Reports vient tout juste de publier « Spontaneous cephalic oscillations in vertebrate embryos support the Inside Story scenario of human development and evolution » (*) (**) – un article qui fera date dans l’histoire de la morphogenèse – Vincent Fleury nous a accordé une interview exclusive. Dans ce papier qui résume 25 années de ses travaux, il démontre qu’il existe une tendance physique automatique vers la forme humaine. Synthèse et conclusions de son étude, implication de ces résultats pour la morphogenèse, ébauche de la démonstration, amélioration des technologies d’observation, rôle de la sérendipité, reconnaissance des travaux par les pairs, conséquences pratiques de ses recherches et questions d’éthiques soulevées… le chercheur du CNRS répond à toutes nos questions.
The European Scientist : Vous venez de publier une étude issue de vos travaux en morphogenèse dans la revue Scientific Reports. Vous arrivez à la conclusion « qu’il y a une tendance vers Homo », pouvez-vous nous en résumer les grandes idées ?
Vincent Fleury : Une question qui semble tarauder les humains est de savoir s’ il y a quelque chose d’automatique à l’existence d’humains dans l’Univers, ou bien si notre existence est le fruit du hasard. La théorie de l’évolution fait une large place au hasard, tout en mâtinant le hasard d’une sorte de martingale sélectionniste : les animaux ne sont pas le fruit d’un hasard total, mais d’un hasard constamment rectifié par la sélection naturelle. Cependant, les animaux, dont l’homme, sont des objets matériels, et ils sont donc soumis aux lois de la physique. Est-ce que les lois de la physique sont suffisamment prégnantes pour expliquer, à partir des premiers principes, l’existence des humains, ou bien le hasard est-il suffisamment aléatoire pour rendre complètement fortuite et contingente l’existence des humains ? Le travail qui vient de sortir est le premier article scientifique dans une revue de haut niveau, qui apporte des preuves expérimentales du caractère automatique de la formation des animaux, et au bout (ou à « un bout ») de l’homme. Dans cet article, je propose aussi un modèle expliquant comment la physique contraint le développement humain. Le fond de la question est la division cellulaire elle-même. Par principe, la division cellulaire consiste à couper une masse qui cherche à grandir. Pour couper cette masse, la nature utilise des polymères qui se comportent comme des petits lassos qui étranglent et coupent la masse. A la racine de l’accroissement de la matière vivante il y a donc un principe de croissance : la masse 3D cherche à augmenter, et un principe de décroissance : la ligne 1D forme un filament qui cherche à rétrécir pour couper en deux la masse à chaque division. C’est la répétition de la compétition entre ces deux principes, et son changement progressif d’échelle qui pave un chemin depuis une cellule unique jusqu’à un cerveau très gros, très enroulé vers l’avant avec une face plate. C’est la conclusion de l’article : il existe un chemin morphodynamique qui conduit à un animal à gros cerveau, avec une tête très enroulée vers l’avant et une face rétrognathe. L’article le démontre de deux façons, d’abord par l’expérience, puis par la théorie. L’expérience montre qu’une tête de poulet ou de souris, décapitée, isolée toute seule dans une boîte de Petri, se met spontanément à osciller et à produire exactement le mouvement qu’on attendrait pour l’évolution : elle s’enroule vers l’avant en se dilatant, et vice-versa, sur des centaines de cycles. Je ne peux pas trop souligner à quel point ce spectacle est prodigieux pour un chercheur. Vous décapitez un embryon et laissez traîner la tête dans une boîte de Petri, et elle se met toute seule à donner la réponse à la question la plus profonde qui obsède les humains. Quant à la théorie, elle montre qu’une tête parcourue de filaments, qui grandit, s’enroule en grandissant automatiquement. Le calcul démontre l’existence d’une corrélation positive entre l’enroulement, la dilatation du cerveau et le recul de la mandibule. Le pire, c’est qu’il est possible en ajustant très finement les paramètres d’obtenir une dilatation sans flexion, mais dans ce cas, il faut ajuster exactement les forces de flexion, à la valeur qui antagonise exactement la flexion causée par la dilatation, c’est ce qu’on appelle un cas « marginal », ou « de mesure nulle », c’est à dire impossible en pratique. C’est le paradoxe de l’origine de l’homme : de façon générique, les valeurs poussent vers un humain, il n’y a pas besoin d’un ajustement fin des paramètres. Au contraire, pour empêcher cet avènement, il faudrait ajuster les paramètres d’une façon très fine. C’est d’empêcher l’évolution des humains qui requiert un ajustement fin. Je suis absolument reconnaissant aux rapporteurs et éditeurs de la revue d’avoir reconnu la justesse de ce renversement épistémologique, qui figure explicitement dans la conclusion. Les créationnistes comme les physiciens parlent beaucoup aujourd’hui d’ajustement fin des constantes de l’Univers pour ci ou ça. Ce que montre mon travail, c’est qu’il n’y a pas d’ajustement fin de la biologie de l’évolution vers les humains. La trajectoire est là, c’est d’en sortir qui requiert un ajustement fin.
TES: Pourquoi, selon vous, ces résultats annoncent un changement de paradigme ?
V.F. : Oui, il s’agit bien d’un changement de paradigme. D’une part, sur le plan technique, la preuve est faite que la manière dont procède la nature pour fabriquer des animaux contraint très fortement l’évolution. C’est en soi un renversement. Sur le plan moléculaire, les acteurs sont clairement identifiés. On découvre qu’en réalité « tout se tient » et que les ingrédients qui permettent de faire les animaux sont moins compliqués et nombreux qu’on ne le pensait. La nature ne part pas dans tous les sens. Elle procède en trois étapes : dans une première étape, l’ovule fécondé est cassé en petits bouts formant des cercles et des rayons, un peu comme un impact de balle sur un pare-brise, puis les cercles et les rayons déforment et froncent la surface qui se transforme en quelques heures en un tube à trous, car les tractions sur les cercles enroulent la surface, et les tractions sur les rayons s’enroulent en col-roulé en perforant le tube. Les animaux de base sont des tubes à trous. Puis, le tube à trous s’enroule en se dilatant pour donner, à l’extrême, la forme de la tête humaine. C’est quasiment automatique d’un bout à l’autre. Le hasard est là pour fournir le bruit morphogénétique qui permet de faire avancer la crémaillère. Au final, le paradoxe est qu’il est plus difficile d’empêcher ce phénomène que de le produire, et ce sont les maths, ou en tout cas la simulation numérique, qui le disent. Je sens que ça va faire jaser.
TES: Comment avez-vous ébauché votre démonstration ? Combien d’années de recherche cela représente-t-il ? Pouvez-vous détailler quelques étapes ?
V.F. : En relisant le manuscrit pour les corrections d’épreuves, je me suis posé la même question. C’est en fait l’aboutissement de 25 ans de recherches, qui sont fort heureusement parties dans la bonne direction. A la fin, quelque chose cristallise d’un coup, auquel on ne s’attendait pas. L’origine de ses travaux, ce sont les années SIDA. A l’époque, vers 1995, j’ai changé de sujet, je suis passé à la biologie pour essayer de me rendre utile. J’ai commencé par les vaisseaux sanguins, dans lesquels la physique jouait manifestement un rôle (on y mesure des pressions, des flux etc., par des méthodes physiques). Puis, voyant qu’il y avait un couplage entre le système vasculaire et la forme des embryons, je me suis intéressé au mécanisme de morphogenèse embryonnaire. J’ai observé qu’il y avait des tourbillons hydrodynamiques dans les embryons, et que la morphogénèse procédait d’un mouvement global, tiré par un anneau situé à la périphérie des embryons. Puis j’ai observé qu’il y avait plusieurs anneaux emboîtés, puis qu’il y avait des anneaux et des rayons, qui étaient à l’image des premières divisions. Ensuite les choses s’enchaînent simplement : une fois qu’on a compris qu’en tirant sur un bord avec des filaments on fait plier une surface, comme quand on tire sur un pull, on comprend comment se forme le corps des embryons, puis les organes des sens (à angle droits) : les anneaux créent les tubes du corps, les rayons créent les conduits des organes des sens. Ensuite la dilatation de la tête qui s’enroule entre les filaments peut être modélisée avec des techniques d’ingénieurs, un peu pointues, mais avec lesquelles je suis plus à l’aise (éléments finis, élasticité etc.). Ce qui est très difficile c’est de faire des expériences qui démontrent ces lois nouvelles. C’est là qu’intervient la chance. En faisant des stimulations électriques sur des embryons, dans un contexte de recherche en médecine régénératrice, je me suis aperçu que dans certaines gammes de paramètres on pouvait augmenter le développement de la tête, mais que dans ce cas elle s’enroulait vers l’avant, ou au contraire le diminuer, mais que dans ce cas, elle se déroulait vers l’arrière. Avec une méthode physique, je pouvais envoyer un poulet vers le passé –plus lézard, ou vers le futur –plus souris, du point de vue de l’évolution ! Ensuite, j’ai par hasard observé que des têtes isolées oscillaient toutes seules.
TES: Quel rôle à joué l’amélioration des technologies d’observation dans vos travaux ? Puisque c’est à la mode, avez-vous recours à l’IA pour vous accompagner dans vos recherches ?
V.F. : Certains progrès techniques ont joué un rôle essentiel dans ces travaux. D’abord, il y a les techniques d’imagerie, plus particulièrement tous les logiciels d’analyse et de traitement d’image, la plupart gratuits aujourd’hui, comme ImageJ, initié par Wayne Rasband au NIH. Quelque part dans le monde, des collègues, que je ne connais pas, améliorent des logiciels et les mettent à disposition. Grâce à ces logiciels, j’ai pu mesurer avec une très grande précision les mouvements embryologiques, parfois avec une précision supérieure au millième. On mesure couramment dans des images des déplacements du dixième de pixel. Par ailleurs, j’ai pu utiliser aussi des logiciels de calcul très performants développés aussi par des collègues qui les mettent au service de la communauté. Pour être précis, j’ai utilisé Freefem++ de Frédéric Hecht et Olivier Pironneau à l’INRIA, avec une fonctionnalité pas très courante qui est le calcul des courbures point par point sur le maillage. J’ai contacté Charles Dapogny, un des développeurs, qui m’a fourni une procédure nouvelle qui m’a permis de faire certains calculs très difficiles figurant dans l’article. Enfin, il y a une partie entière de l’article qui utilise des marquages fluorescents de l’alpha-actine du muscle lisse qui sont des marqueurs développés dans les dernières années pour imager à l’échelle moléculaire les molécules contractiles, puis un rapporteur d’ondes calciques Fluo 4-AM qui permet de voir flasher le calcium pendant les contractions. Ces produits sont aujourd’hui dans le commerce et assez couramment utilisés par les scientifiques. Il faut comprendre que les marqueurs permettent de voir la position des molécules, les rapporteurs permettent de mesurer l’activité de ces molécules, la microscopie de Time-Lapse permet de filmer l’embryogénèse dans sa globalité, et les modèles permettent de relier ces mouvements entre eux, et aux modifications induites par des changements arbitraires des paramètres. Au final, l’article couple l’échelle spatiale moléculaire et l’échelle de l’organisme entier, l’échelle de la seconde (flashes de calcium), à l’échelle du développement embryonnaire, et aux millions d’années de l’évolution. Indirectement, je profite aussi évidemment des débats et découvertes en paléontologie.
J’utilise l’IA, oui, de temps en temps, pour générer des exposés sur telle ou telle question. Par exemple, dernièrement je cherchais à comprendre pourquoi les tissus mal oxygénés sont jaunes. L’IA m’a fourni directement un cours complet sur l’oxy-hémoglobine. J’observe que mes étudiants l’utilisent tout le temps. Dès qu’on leur pose un problème, leur réflexe c’est de le poser à ChatGpt. J’ai aussi donné à un étudiant comme exercice de rédiger un protocole expérimental en anglais. Le résultat était tellement parfait que je me demande si elle ne l’a pas fait par IA. J’ai un autre étudiant débutant qui ma fait un powerpoint absolument génial de son stage avec plein de belles figures. Ça m’étonnerait beaucoup qu’il ait passé des heures à faire ça avec une boîte de crayons de couleurs. J’ai un peu honte de constater que mes étudiants sont beaucoup plus à l’aise avec l’IA que moi-même. J’ai vu des débats de philosophes sur l’IA. Ils leur donnent des dissertations à faire, et ils ironisent sur le résultat (pathétique selon eux), puis expliquent que l’IA ne remplacera jamais un être humain etc. Ils ne se rendent pas compte de l’enjeu. L’enjeu ce n’est pas du tout que Raphaël Enthoven soit capable de faire une dissertation brillante qui aura dix huit au bac, l’enjeu c’est l’accélération phénoménale de la connaissance, et son organisation. En quelques secondes l’IA vous répond de façon structurée, à n’importe quelle question, en ayant accès à tous les catalogues de toutes les bibliothèques, c’est un levier fabuleux, un accélérateur. Sans parler de la génération automatique de code, ou de pages web. Ça ne me gêne pas du tout que les étudiants fassent des travaux avec l’IA. Seul le résultat compte. S’ils savent bien utiliser l’outil, alors ce sont de bons étudiants, par définition.
TES: L’une de vos hypothèses semble accorder une grande part à la sérendipité notamment par rapport à une observation que vous avez effectuée un peu par hasard, est-bien le cas ?
V.F. : Oui, le hasard a joué deux fois un rôle important. J’en suis très heureux. La première fois quand j’ai pu changer la morphogénèse de la tête avec des chocs électriques. La seconde fois quand j’ai observé que des têtes décapitées oscillaient en reproduisant, en miniature, ce qu’on voit dans l’évolution. En fait, les têtes décapitées font, des centaines de fois, ce qu’on voit fugacement dans l’expérience avec les chocs électriques. C’est donc une confirmation, par une autre méthode, du caractère intrinsèque des corrélations développementales. Je pense que beaucoup ne se seraient rendu compte de rien, et seraient passés à côté. La sérendipité, c’est quand le hasard vous fournit une réponse que vous n’attendiez pas, mais à une question que vous vous posiez. Jamais je n’aurais pensé qu’une tête coupée, décapitée, posée dans une boîte de Petri, se mettrait à bouger toute seule et à reproduire ce qu’on voit dans l’évolution. C’est juste insensé. J’en suis venu à ça après avoir constaté que les têtes se mettaient à osciller quand on enlevait le cœur, ce qui m’a suggéré de couper la tête, et de voir ce que ferait une tête toute seule. Il faut bien comprendre : chacun qui travaille là-dessus se demande à un moment comment on pourrait prouver quelque chose à propos du mécanisme de l’évolution. Ce n’est pas évident de changer la forme d’une tête. On peut essayer par la génétique, ou avec de la biochimie compliquée, ou bien en fabriquant des mutants. On imagine les difficultés techniques, puis les soucis pour l’interprétation. Et là, d’un coup d’un seul, voilà que les têtes changent toutes seules et vous donnent une réponse à la question. La recherche est un monologue un peu pesant. On essaie d’arracher à une nature muette, des réponses à des questions. La sérendipité, c’est quand la nature soudain semble vous parler et répondre à vos questions de la meilleure façon, mais d’une façon qui n’est pas celle que vous envisagiez. Dans ces moments-là, on a vraiment l’impression que la nature vous parle, vous fait la leçon. Par exemple, il y a quinze ans, j’avais publié un champ de vitesse plausible pour expliquer l’évolution des hominiens (ci-dessous, le pattern de lignes de courant déduit de la fonction de courant).
C’était heuristique. Avec très peu d’arguments, une sorte d’intuition hydrodynamique : « on pourrait peut-être expliquer l’évolution des têtes avec un flot comme ça ». On m’a ri au nez, littéralement. Et voilà qu’en traçant le champ de vitesse du mouvement des têtes tel qu’il se produit tout seul en boîte de Petri des centaines de fois, on voit ça :
Quand j’ai vu ça apparaître sur l’écran, ma mâchoire s’est juste décrochée. Ce sont des moments inoubliables. Il faut bien réaliser qu’une tête seule, décapitée, dans une boîte de Pétri, c’est sans doute la chose la plus éloignée d’un animal en interaction avec un biotope, qu’on puisse imaginer. Si une tête reproduit ce mouvement dans l’heure, deux cent fois de suite, dans une boîte de Petri, c’est que l’origine de l’homme n’est pas dans les biotopes.
TES: La reconnaissance de vos travaux par vos pairs a-t-elle pris du temps ? Vous nous avez avoué dans une interview précédente l’existence de nombreuses critiques au sujet de vos travaux, est-ce toujours le cas ?
V.F. : Il y a deux niveaux dans la reconnaissance : tout d’abord la reconnaissance par vos collègues à la paillasse. Je n’ai jamais eu aucun problème avec mes collègues proches ou collaborateurs/trices. Tous les gens que je fréquente au labo, mes étudiants, mes collègues de labo, assistent de près ou de loin à ces expériences et voient bien le volume de travail et l’acharnement pour aboutir à un résultat. Je n’ai que des encouragements de mes collègues, de ma direction, des anciens thésards ou post-docs, des amis que j’ai gardés dans mes précédents labos etc. (et réciproquement : je suis aussi là pour les encourager, au moins par l’exemple), sans parler des rapporteurs qui approuvent la publication. C’est le principal. Après, il y a la reconnaissance plus lointaine, voire institutionnelle. C’est normal qu’elle ne vienne pas spontanément, surtout sur un sujet comme ça. Les autorités attendent que ça soit confirmé, que les choses soient sûres. Comme disait Marguerite Yourcenar « c’est au moment où l’on rejette tous les principes, qu’il convient de se munir de scrupules ». Le CNRS vient de publier une actualité sur ses pages webs sur ce travail, c’est la preuve d’une sorte de reconnaissance. Faut quand même comprendre que c’est la première fois qu’on ose explicitement écrire, dans un article scientifique, puis sur les sites officiels, etc. qu’il existe une tendance vers l’homme. Ce qui est pénible, c’est quand des collègues qui ne sont pas à la paillasse, vous font explicitement et médiocrement du mal, sur les réseaux sociaux ou dans des jurys. Ça m’est arrivé, ce n’est pas sympathique. On trouvera ici ou là sur internet des chercheurs qui me traitent de physicien théoricien aux idées fumeuses, alors que j’ai disséqué environ cinquante mille embryons pour en arriver là.
TES: Concrètement quelles sont les conséquences de cette découverte pour la morphogenèse ? Y voyez-vous également des conséquences sur la théorie de l’évolution?
V.F. : Concrètement, ces travaux réduisent le faisceau d’événements morphogénétiques à prendre en considération et les replacent dans une sorte de généralité. Il n’y a pas autant de paramètres que ce qu’on croit généralement. On peut d’ailleurs à partir de ces idées, simuler la formation de beaucoup d’animaux en modifiant les valeurs comme des curseurs, et par exemple faire avancer une tête plus ou moins loin. Pour la théorie de l’évolution, je dirais que ça ne change pas grand chose. La théorie de l’évolution n’est pas vraiment une théorie au sens des physiciens. Il n’y a pratiquement aucune morphogénèse dans la théorie de Darwin. La morphogenèse est apparue avec les gènes homeobox, mais le problème des gènes homeobox c’est qu’ils supposent en général la forme sur laquelle ils s’expriment. On trouvera sur internet beaucoup d’images de gènes décrits sur une mouche ou un vertébré, mais le pattern sous-jacent est déjà là. Ces gènes n’expliquent pas vraiment comment la forme sous-jacente apparaît. Par exemple, pour la formation des traits des vertébrés, tout est censé partir de « placodes », mais il n’y a pour ainsi dire pas d’explication de ce que sont les placodes. Mes travaux expliquent très bien ce que sont les placodes. Même l’existence d’une mandibule, qui a tellement d’importance en paléontologie, n’a pas d’explication en biologie du développement, alors qu’elle s’explique très naturellement dans mes travaux. Ces travaux expliquent donc, pour une large part, comment les animaux se forment, les hommes y compris. La sélection Darwinienne œuvre a posteriori. Ces travaux permettent sans doute d’expliquer la canalisation de l’évolution, mais pas la sélection elle-même. Cependant, la sélection, ce n’est qu’une écumoire qui laisse passer les animaux les plus adaptés ; elle ne vous dit rien des animaux possibles.
TES: A l’issue de votre article peut-on en conclure que le déterminisme physique prend définitivement l’ascendant sur la génétique pour l’explication de la genèse des formes vivantes ?
V.F. : Il me semble que oui. Un saut massif a eu lieu ces vingt dernières années. La génétique fournit des paramètres biochimiques essentiels, déterminants, pour la sélection des formes, mais le répertoire de formes possibles « sur l’étagère », est physique. Evidemment, la physique produit des lois générales, donc elle n’est pas ou peu capable de traiter un cas particulier, et elle peut décevoir dans les applications biomédicales. Dans la plupart des cas, la médecine et la biologie s’intéressent à des cas particuliers, la molécule responsable d’une maladie, le traitement individuel des patients etc.
TES: Y voyez-vous des applications potentielles ? Si oui lesquelles ?
V.F. : Quand on travaille jour après jour avec des tissus biologiques, particulièrement des embryons, et qu’on applique toutes sortes de forces, électriques, physiques, biophysiques, chimiques, osmotiques etc. ça finit fatalement par suggérer des applications. Donc oui, il y a des applications en cours d’étude. Je ne peux pas trop en parler, mais nous développons des machines pour réparer les organes, avec nos idées, comme d’autres avec d’autres idées. Nous avons un projet en cours, qui est assez avancé, portant sur des rats ; ce sont des expériences pré-cliniques en régénération d’organes etc. En cherchant bien vous pouvez le trouver sur le site de la Commission Européenne, puisqu’aujourd’hui il faut tout déclarer en détail, pour que le grand public ne soit pas choqué par des expériences sur des animaux. Ces expériences ont reçu l’accord des comités d’éthique. C’est peut-être aussi l’occasion de dire que j’ai eu beaucoup de mal à faire publier cet article, essentiellement à cause des aspects éthiques. Sur le plan scientifique les rapporteurs étaient enthousiastes, mais sur le plan éthique, les éditeurs de Scientific Reports faisaient un peu la gueule. C’est évidemment pas très sympa de décapiter plein d’embryons pour essayer de démontrer quelque chose de quasiment philosophique qui concerne l’origine de l’homme. Je ne sais pas si les poulets et les souris sont d’accord pour qu’on leur tranche la tête pour un truc qui ne les concerne pas, ou de très loin. J’ai essayé de faire au minimum. Je n’ai tué qu’une seule souris, mais c’était déjà presque trop. Le comité d’éthique a dû confirmer au journal que tout était parfaitement légal. C’est la première fois de ma vie qu’un éditeur me demande tous les textes de loi français et européens, ainsi que tous les échanges de mail avec le comité d’éthique. Je n’ai jamais vu ça. Je pense que ça leur a fait peur, et qu’ils ont voulu qu’un résultat pareil soit parfaitement bordé juridiquement. C’est sûr que les expériences sont un peu « gore », on me l’a dit en tout cas.
(**) L’embryologie physique relance le débat sur l’évolution humaine
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